|
1- مقدمه
هدف از ارائه اين جزوه تبيين نكات مهمي است كه در به حداقل رسانيدن خطر انتقال انسفالوپاتيهاي اسفجي شكل از طريق محصولات دارويي مطرح ميباشند دراين خصوص تعدادي از اقدامات كنترلي مانند كنترل منابع تأمين اين محصولات و نيز كنترل كيفيت مواداوليه و كنترل روند توليد، كه عمل نمودن به آنها موجب ايجاد اطمينان از سلامت محصولات ميگرددمورد توجه خاص قرار گرفتهاند.
كليات:
در كنار ساير راههاي شناخت شده انتقال آنسفالوپاتيها اسنفجي شكل انتقال از راه مداخلات پزشكي (Iatrogenic transmissien) نيز گزارش شده است بعنوان مثال انتقال تصادفي اسكرپي در گوسفندان بدنبال استفاده از واكسن لوپنيگ ايل فرمالينه كه از مغز و طحال گوسفندان مبتلا اسكرپي تهيه شده بود گزارش شده است. در انسان نيز گزارشاتي از انتقال CJD ازراه تزريق مكرر هورمون رشد و گنادوتروپينهايي كه از غدد هيپوفيز افراد مرده تهيه شده وجود دارد.همچنين مواردي از انتقال CJD بدنبال استفاده از وسايل جراحي كه در اعمال جراحي روي مغز آلوده شده وسپس در پيوند مننژو قرنيه مورد استفاده قرار گرفته بودند، گزارش شده است.
ذكر اين نكته ضروري است كه بيش از 200 سال است كه انسان در تماس با عامل اسكرپي گوسفندان قرار دارد ولي تاكنون با وجود تمامي مطالعات اپيدميولوژيك انجام گرفته نشانهاي از انتقال اين بيماري به انسان بدست نيامده است.
در مورد BSE نيز گرچه اولين گزارش مستند بيماري مربوطه به انگلستان و در سال 1986 ميباشد اما گزارشات بيماري از ساير كشورها، چه در گاوهاي وارداتي از انگلستان و چه در گاوهاي بومي آنها حتي قبل از سال 1986 وجود دارد.
امروزه ديگر انتقال BSE از راه مواد خوراكي در دامها امري ثابت شده است. بااين حال از آنجا كه خصوصيات بيولوژيك عامل آن از عامل اسكرپي متفاوت ميباشد احتمال انتقال اين بيماري به انسان رانبايد منتفي دانست.
مدارك مستند وقانع كنندهاي وجود دارد كه عامل موجده و اريانت جديد CJD در انسان و BSE در گاو يكي هستند لذا ظهور اين بيماري موجب برانگيخته شدن نگرانيهاي بيشتري درخصوص احتمال انتقال BSE به انسان شد. اين مسئله همچنين زنگ خطري را در خصوص احتمال انتقال بيماري بدنبال استفاده از موادبيولوژيكي با منشاء گونههاي حساس به آنسفالوپانيهاي اسنفجي شكل بويژه نوع گاو به صدا درآورد.براين اساس لزوم توجه به موارد زير در جهت كاهش خطر انتقال آلودگي ضروري به نظر ميرسد.
بايد به اين نكته اشاره نمود كه اين توصيهها براساس دانش فعلي در زمينه اين بيماري تهيه و تدوين گشتهاند.لذا احتمال تغيير يا دگرگوني آنها همراه با پيشرفت دانش بشري در زمينه BSE وبيماريهاي مشابه وجود دارد.
اين راهنما كليه بيماريهايي كه تحت عنوان آنسفالوياتيهاي اسنفجي شكل قابل انتقال يا (TSE) ناميده ميشوند را در برگرفته و شامل كليه اقداماتي است كه به منظور به حداقل رسانيدن خطر انتقال اين بيماري از راه استفاده از مواد با منشاء دامي و بويژه آنهايي كه از نشخواركنندگان به منظور تهيه مواد فعال افزودني، مواداوليه و معرفهايي كه در امر توليد داروها و فرآوردههاي بيولوژيك استفاده ميشوند، ميباشد.
در اين راهنما همچنين موادي كه به طور غيرمستقيم در فرآيند توليد دخيل ميباشند و احتمال آلوده شدن محصولات دارويي توسط آنها به صورت بالقوه وجود دارد(مانند محيطهاي كشتي كه در ارزيابي آلودگي محيط و لوازم خط توليد محصولات دامي بكار ميروند ( test mdia ) را نيز در بر ميگيرد.
براساس تصميمات اتحاذ شده در كميسيون اروپايي ( EC /534/98) مسئولين ناظر برفروش محصولات دارويي ميبايست از استفاده نمودن مواد حاصل از نشخواركنندگان تا حدامكان خودداري نمايند. به عبارت ديگر در جايي كه توليدكنندگان ميتوانند بين مواد تحصيل شده از نشخواركنندگان و يا غير نشخواركنندگان انتخاب قابل شوند، مرجح استفاده از مواد بامنشاء غيرنشخوراكنندگان است . البته اين جايگزيني نبايد با گونه هاي دامي كه مي تواند به ساير بيماريهاي گروه TSE مبتلا شوند ويا آنها را ميتوان به صورت تجربي از راه خوراكي آلوده نمود صورت گيرد.
- اطلاعات اپيدميولوژيك و آزمايشگاهي موجود نشانگر آن است كه در مورد داروهاي دامپزشكي بيشترين خطر هنگامي است كه مواداوليه با منشاء گاوي يا گوسفندي منتهي به توليد محصولاتي ميشود كه مورد مصرف آنها نيز در همين گروه از حيوانات باشد. بنابراين جهت دريافت مجوز فروش محصولات دارويي فروشنده ملزم است تا جزئيات كامل منشاء تهيه مواد و نيز ساير اقداماتي كه به منظور به حداقل رسانيدن انتقال عوامل TSE انجام ميدهد و نيز منشاء جغرافيايي حيواناتي را كه از اجزاء بدن آنها در توليد ماده مورد نظر استفاده شده است ذكرنمايد.
برحسب دستورالعمل GMP ، نيز توليدكننده محصولات دارويي بايد از محل تأمين مواداوليه بازديد به عمل آورد تا اين اطمينان در وي حاصل آيد كه منشا و حمل و نقل آنها منطبق با ضوابط مربوطه و تحت سيستم كنترل كيفيت ميباشد.
اصولاً خطر انتقال عوامل عفونت زا را بخوبي ميتوان با كنترل برخي پارامترها كاهش داد. اين پارامترها شامل موارد زير ميباشند:
1ـ منشاء دامها
2ـ نوع بافت حيواني مورد استفاده
3ـ روند يا روندهاي بازرسي يا ارزيابي پروسه توليد.
بايد توجه داشت كه براي به حداقل رسانيدن خطر انتقال آلودگي هرسه مورد فوقالذكر را بايد مجموعاً و بصورت اجباري مد نظر و بازرسي قرار گيرد.
1ـ دامها يا حيواناتي كه به عنوان منشأ تهيه مواد مورد استفاده قرار ميگيرند:
بيشترين توجه مي بايستي به منشأ دامهايي كه از آنها در امر توليد ماده يا مواداوليه مورد استفاده قرار ميگيردمبذول شود. بعبارتي ديگر اعمال دقت در انتخاب منشاء مواد مهمترين مسئله در حصول اطمينان از سلامت محصولات دارويي است.
1-1- بهترين شرايط آنست كه موداوليه از كشورهايي تهيه شوند كه از نظر OIE گزارشي از وقوع BSE نداشته باشند. در اين صورت مقامات مجاز اين كشورها بايد موارد زير را گواهي نمايند.
- BSE و يا TSE جزء بيماريهاي اخطار كردني اجباري در آن كشورها ميباشد.
- ارزيابي باليني و آزمايشگاهي اجباري برروي موارد مشكوك به بيماري در آن كشورها انجام ميپذيرد.
همانطور كه گفته شد اين گواهيها بايدرسمي و ازطرف مقامات مجاز صادر شود.بعلاوه اين اطمينان نيز بايد حاصل آيد كه خطر عفونت BSE از طريق زير محتمل نميباشد.
- واردات گاو از كشورهايي كه شيوع BSE يا اسكرپي در آنها بالاست به اين كشورها صورت نميگيرد.
- واردات نسلهاي گاوهاي ماده مبتلا از كشورهاي آلوده به اين كشورها صورت نميگيرد.
- در جيره غذايي نشخواركنندگان آن كشور، از پودر گوشت يا استخوان و يا هر نوع پروتئين ديگري كه منشأ تهيه آنها نشخواركنندگان كشورهايي است كه از شيوع بالا يا پائين BSE يا اسكرپي برخوردارند، استفاده نميشود.
2-1ـ چنانچه منشاء مواداوليه كشورهايي باشند كه موارد اندكي از وقوع BSE در گاوهاي بومي آنها گزارش شده است، علاوه برموارد فوق الذكر، موارد زير را نيز بايد گواهي نمايند.
1-2-1- گواهي معدوم نمودن لاشه كليه دامهاي مبتلا.
2-2-1- از نسلهاي دامهاي ماده مبتلا (درتهيهمواداوليه موردنظر) استفاده نشده است.
3-2-1- تغذيه نشخواركنندگان با پروتئينهاي منشاء گرفته از پستانداران ممنوع شده است.
4-2-1- دامهاي مورد استفاد بايد پس از اجراي بند فوق متولد شده باشند. چنانچه تاريخ تولد دامها مشخص نباشد، سلامت محصول را با توجه به تاريخ اجراي ممنوعيت فوق و ملحوظ داشتن دوره كمون T.S.E ارزيابي ميكنند، و در هر حال در اين صورت نبايد سن گاوها در زمان كشتار بيش از 6 ماه باشد.
5-2-1- گله هايي كه در آنها موارد BSE گزارش شده است نبايد در تهيه مواد اوليه قرار گرفته باشند .
3-1 مواد اوليه نبايد از كشورهايي درشيوع بالايي BSE يا اسكرپي دارند تهيه شوند.
4-1ـ علاوه بر موارد فوقالذكر از آن جا كه عوامل عفونت زاي TSE غالباً پس از دوره كمون چند ساله ايجاد ميشود، لذا بهتراست حيواناتي كه بعنوان منبع تهيه مواد مورد استفاده قرار ميگيرند. كمتر از يكسال سن داشته باشند.
2ـ نوع بافت مورداستفاده:
در دامهاي مبتلا ميزان آلودگي به عوامل TSE در ارگانهاي مختلف و ترشحات آنها متفاوت است.برحسب اطلاعات حاصله از عفونتهاي طبيعي اسكرپي ارگانها،بافتها و مايعات بدن از نظر پتانسيل خطر آلودگي به 4 گروه عمده زير تقسيم ميشوند.
گروه يك (آلودگي بالا) شامل مغز، نخاع چشم
گروه دو (آلودگي متوسط) ايلئوم،عقدههاي لنفاوي، كولون پروكسيمال، طحال، عقدهاي لنفاوي لوزه، سخت شامه، غده پينه آل، جفت، مايع مغزي نخاعي، هيپوفيزو غده آدرنال.
گروه سه (آلودگي پائين) كولون ديستال، مخاط بيني، اعصاب محيطي، مغز استخوان، كبد، ريه، پانكراس و تيموس
گروه چهار(آلودگيدراين بافتها تاكنون اثبات نشده است) لخته خون ، مدفوع، قلب،كليه، غددپستاني، شير، تخمدان،غددبزاقي و بزاق، غده سمينال وزيكول، سرم، عضلات اسكلتال، بيضه، ، تيروئيد،رحم، بافتهاي جنيني،(صفرا،استخوان به جزاستخوانهاي جمجمه و ستون فقرات، غضروفها، بافتهاي همبند مو يا پوست)
برهمين اساس اتحاديه اروپا نيز در دستورالعمل شماره EC /534/97 خود مواد پرخطر را به شرح زير تعريف نموده و استفاده از آن را به هرمنظوري در صنايع دارويي و غذايي ممنوع اعلام نموده است. اين بافتها عبارتنداز:
الف - جمجمه شامل مغز،چشمها،غدههاي لنفاوي،لوزه و طناب نخاعي كه از گاوهاي باسن بيش از 12 ماه يا گوسفند و بزهايي بيش از 12ماه سن دارند و دندانهاي پيشين دائمي آنها از لثه خارج شده است
ب - طحال گوسفند و بز:
بايد توجه داشت كه:
دسته بندي فوق الذكر براساس تيتراسيون آلودگي در موش و پس از تلقيح داخل مغزي بدست آمده است. در مدل تجربي چنانچه از سويههاي عادت داده شده به حيوانات آزمايشگاهي استفاده شود، احتمالاً كمي تفاوت در دسته بندي بافتها مشاهده خواهد شد.
در برخي شرايط ممكن است آلودگي متقاطع بين بافتهاي تقسيمبندي شده در گروههاي مختلف اتفاق بيافتد. در اين صورت خطر بالقوه متأثر از تماس بين بافتها بويژه تماس مواد با آلودگي پائين با گروه مواد با آلودگي بالا است. لذا اين احتمال آلودگي برخي بافتها با سوراخ كردن مغز حيوانات در هنگام كشتار و يا در حين جداسازي طناب نخاعي افزايش يابد.
برعكس خطر آلودگي متقاطع چنانچه مايعات بدن با حداقل ضايعات بافتي جمعآوري گردند يا خون جنين بدون تماس با ساير بافتهاي مادري مانند جفت و مايعات آمنيوتيك و آلانتونيك جمعآوري گردد، كاهش مييابد.
در مجموع خطر آلودگي متقاطع به چندين فاكتور بستگي دارد.
- ميزان احتياط به عمل آمده جهت جلوگيري از آلودگي متقاطع در زمان جمعآوري بافتها.
- ميزان آلودگي (مقدار بافتهاي آلوده) ماده مورد استفاده.
- مقدار ماده اوليه مورد استفاده.
- پروسهاي كه مواداوليه در زمان ساخت ميگذرانند
3ـ ارزيابي پروسه توليد
اصولا بدليل مقاوم بودن عوامل موجده TSE به غالب روشهاي ضدعفوني و غيرفعال سازي موجود، اطلاعات موجود براي انتخاب بهترين متدولژي در مطالعات ارزيابي پروسه توليد كافي به نظر نميرسد. لذا در حال حاضر ارائه مدارك مربوط به اين امر ضروري به نظر نميرسد و همانطور كه گفته شد كنترل برروي منشاء مهمترين و عملي ترين معيار در وصول به سلامت ماده مورد نظر ميباشد. با اين وجود چنانچه توليدكننده ادعايي درخصوص توانايي از بين بردن يا غيرفعال كردن عوامل TSE در پروسه توليد دارد، آن را ميبايست توسط مطالعات مناسب ارزيابي و اثبات نمايد.
محصولات يا مواد ويژه:
احتمال وجود آلودگي در شير و مشتقات آن غير محتمل است.
آلودگي برخي مواد و مشتقات آنها مانند مو و پشم كه براي تهيه برخي الكلها و لانولين استفاده ميشوند، غيرمتحمل است.
احتمال آلودگي مشتقات پيه مانند گليسرول و اسيدهاي چرب در صورتيكه طي يكسري فرآيندهاي مطمئن ويژه تهيه شده باشند غير متحمل است. اين فرآيندهاي مطمئن به شرح زير ميباشند.
- هيدروليزبانداستري در درماي حداقل o 200 و به مدت حداقل 20 دقيقه تحت فشار (درتوليدگليسرول،اسيدهاي چرب و استرهاي اسيدهاي چرب).
صابوني كردن با سود 12 نرمال (درتوليدگليسرول و صابون)
- Batch process : در درجه حرارت حداقل o 95به مدت حداقل 3 ساعت.
- Continuos process : در درجه حرارت حداقل oc 140 بافشار 2 بار و در مدت حداقل 8 دقيقه يا با شيوهاي معادل.
- شيوه مرجح در توليد ژلاتين هيدروليز قليايي است. مراحل فرآوري استخوانها جهت توليد ژلاتين و كلاژن در اين روش عبارتند از:
شستن با فشار به منظور جدا كردن چربي (degreasing) ، دميزاليزاسيون به كمك اسيد، عمل آوري با قليا به مدت طولاني diltrution يا استريليزاسيون در دماي oc 138 به مدت 4 ثانيه.
در مورد ژلاتين به منظور كاهش خطر انتقال آلودگي از راه مغز و بافتها عصبي چسبيده به آن. بايد اين استخوانها را از مسير توليد ژلاتين خارج نمود بعبارت ديگر از استخوانهاي جمجمه و ستون فقرات در تهيه اين ماده نبايد استفاده شود.
بعلاوه چنانچه ژلاتين از استخوانهاي گاو تهيه ميشود پارامترهاي زير در توليد يك محصول سالم بايد مدنظر قرار گيرند.
- منطقه جغرافيايي محل زندگي دامي كه از آن براي تهيه ماده اوليه استفاده ميشود بايد مشخص شود.
جمجمه و طناب نخاعي نبايد جزء Starting material (منظور استخوانهايي است كه بمنظور تهيه ژلاتين استفاده
ميشوند) باشد.
- توجه شود كه ستون فقرات را نيز با توجه به محل جغرافيايي محل زندگي دامها حذف گردند.
توليدكننده ژلاتين ميبايست شيوههاي جاري ارزيابي خطر BSE دركارخانه خود را ارائه دهد. گواهيهاي مستندات زير ميتواند براي اين منظور كمك كننده باشند:
- ارائه گواهي ISO9000 و HACCP كه نشانده اعمال نظارت به روند توليد هر بچ است (مانند تعريف هربچ، جداسازي پچها، تميزنمودن خط توليد بين بچها)
- توليدكننده بايد روشهايي را براي اطمينان از امكان رديابي و بازرسي ازmaterial starting فراهم كند در مورد ژلاتين تهيه شده گاو بايد امكان آلودگي متقاطع با مواد آلوده محدود گردددر پايان در مطالب فوق الذكر و با توجه به دستورالعملهاي سازمان معتبر جهاني مانند OIE و كميته ارزيابي كننده محصولات پزشكي، دامپزشكي اروپا موارد زير لازم الاجرا ميباشد.
1ـ خريد هرگونه فرآوردههاي غذايي دامي، مكملها، دارو يا موادبيولوژيك دامي كه در پروسه توليد آن از مغز، طناب نخاعي، تانسيل، تيموس، عصب سهقلو، طحال،روده، جمجمه، ستون فقرات و محصولات پروتئين حاصل از نشخواركنندگان استفاده شده است در صورتيكه منشاء آنها از كشورهاي با بروز بالاي BES است اكيدأ ممنوع ميباشد.
2ـ چنانچه محل خريد كشور يا مناطقي هستند كه در تقسيم بندي OIE جز كشور و يا منطقه با بروز پائين BSE تقسيم بندي ميشوند، خريد هرگونه غذاي دام، مكمل غذايي،دارو و ساير فرآوردههاي بيولوژيك كه در پروسه تهيه آنها از مغز، چشم، طناب نخاعي، قسمتهاي انتهايي ايلئوم و محصولات پروتئيني بامنشأ نشخواركنندگان باشد ممنوع ميباشد مگر آنكه گواهيهاي مندرج در بند 2-1 اين جزوه را ارائه نمايند.
3ـ چنانچه محل تامين غذاي دام، مكمل دارو و يا محصولات بيولوژيك دامي كشورهايي هستند كه از نظر OIE در گروه كشور و يا منطقه موقتاً عاري از BES تقسيمبندي شدهاند (در اين كشورها حداقل يك مورد BES گزارش شده است ) و در پروسه توليد محصولات فوق الذكر از چشم، مغز، طناب نخاعي و محصولات پروتئيني نشخواركنندگان استفاده ميشود ميبايست:
1-3- زمان تولد دام در زمان كشتار پس از تاريخ ممنوعيت استفاده از محصولات نشخواركنندگان در تغذيه اين حيوانات باشد و در هر حال سن دامهامورد مصرف نبايد در زمان كشتار بيش از 30 ماه باشد.
4ـ درخصوص ژلاتين و كلاژن تهيه شده از استخوان كه با هدف استفاده از غذاي دام، توليد مكمل، دارو و يا ساير فرآوردههاي بيولوژيك استفاده شوند ارائه گواهيهاي زير از طرف مقامات مجاز بين المللي ضروري است.
1-4- گواهي اينكه استخوانها از كشور يا منطقه عاري از بيماري BSE تهيه شدهاند يا آنكه استخوانها با شرايط مذكور در بند 2 از منطقه يا كشور موقتاً عاري از BSE تهيه شدهاند و يا درصورتيكه منشأ آنها كشورهاي بابروزپائين BSE باشد،گواهيهاي زير را ارائه نمايند.
1-1-4- جمجمه و ستون فقرات آنها (بجز مهرههاي دام) جداشده و در توليد ژلاتين و يا كلاژن استفاده نشدهاند.
2-1-4- پروسه توليد ژلاتين و كلاژن مطابق با توصيه فوق الذكر دراين دستورالعمل باشد.
5ـ درخصوص واردات تالو(پيه) به منظور خوراك دام،مكمل، دارو و ساير فرآوردههاي بيولوژيك رعايت نكات زير ضروري است.
1-5- منشاء آن كشورها و يا مناطقي باشند كه از طرف OIE عاري از BSE اعلام شدهاند و يا جزء گروه كشورهاي موقتاً عاري از BSE هستند ولي تاكنون هيچ گزارشي از اين بيماري نداشتهاند.
2-5- چنانچه از روش ذوب به منظور تهيه پيه استفاده ميشود ارائه گواهي اينكه گاوها قبل از كشتار از نظر BSE معاينه شده و نتايج بازرسي قابل قبول و مطلوب ميباشد و نيز از مواد مندرج در بند 1 اين دستورالملل در تهيه آن استفاده نشده است، الزامي است.
3-5- چنانچه منشاء دام كشور يا منطقه با بروز پائين BSE باشد،ارائه گواهي استفاده از روش هيدروليز باند استري صابوني شدن با استفاده از دما و فشار بالا، مطابق با آنچه كه دراين دستورالعمل آمده الزامي است.
6ـ درخصوص دي كلسيم فسفات با منشاءدامي.
1-6- ورود ديكلسيم فسفات يا منشادامي از كشورهاي با احتمال خطر بالا ممنوع است.
در مورد كشورهاي با خطر كم (low risk countvies) نبايد از مواد پرخطر (مشروح در صفحه 3 اين دستورالعمل) در فرآوري دي كلسيم فسفات استفاده شده باشد.
2-6- در مورد كشورهاي عاري از BSE ميتوان از استخوان نشخواركنندگان بدون جداكردن بافتها و قسمتهاي پرخطر براي توليد دي كلسيم فسفات استفاده كرد.
7ـ واردات و يا ترانزيت فرآوردهاي زير از نظر انتقال BSE بي خطر ميباشند:
- شير و فرآوردهاي لبني
- اسپرم
- تالوبدون پروتئين
- دي كلسيم فسفات (بدون چربي و پروتئين)
- پوست
- ژلاتين و كلاژن تهيه شده از پوست |
|
|
|
